MMP12基因敲除可防止荷瘤小鼠的体重和肌肉丢失

背景：结直肠癌是一种恶性胃肠道癌症，部分晚期患者会发生癌性恶病质（CAC）。CAC被定义为以体重减轻和肌肉丢失（伴或不伴脂肪量减少）为特征的多因素综合征，导致进行性功能障碍，从而增加发病率和死亡率。ApcMin/+小鼠自发发生肠道腺瘤，为CAC研究提供了成熟的结直肠癌模型。在研究ApcMin/+小鼠模型时，我们观察到从第15周左右开始体重增长显著减少。当ApcMin/+小鼠与MMP12−/−小鼠杂交后，这种体重增长减少得到了逆转，表明MMP12在ApcMin/+相关的年龄相关体重丢失中起作用。作为对照，MMP12−/−小鼠的体重每周测量，与野生型（WT）小鼠相比无显著差异。方法：通过将ApcMin/+小鼠与MMP12敲除（MMP12−/−）小鼠杂交获得ApcMin/+；MMP12−/−小鼠。使用苏木精-伊红（H&E）染色评估组织学评分。通过免疫组织化学和免疫荧光染色确认MMP12表达。使用ELISA、蛋白质芯片和定量聚合酶链反应（qPCR）研究肿瘤是否能上调IL-6。使用细胞实验和Western blot验证IL-6和MMP12之间的调控关系。测量荧光强度以确定MMP12是否与胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）在体外相关。使用MMP12抑制剂探讨MMP12是否影响ApcMin/+小鼠的体重。结果：MMP12敲除导致ApcMin/+小鼠体重增加和肌纤维横截面积扩大（所有小鼠具有C57BL/6背景），而抑制MMP12可以抑制ApcMin/+小鼠的体重丢失。在ApcMin/+小鼠的肌肉组织和腹腔巨噬细胞中MMP12上调。肿瘤细胞和结直肠癌患者的IL-6上调。IL-6刺激巨噬细胞分泌MMP12。结论：MMP12对于控制ApcMin/+小鼠的体重至关重要。我们的研究表明，在肌肉组织中存在癌细胞和巨噬细胞之间的串扰，即肿瘤细胞分泌IL-6诱导巨噬细胞上调MMP12。这项研究可能为MMP12在CAC诱导的体重丢失治疗中提供新的视角。