脂氧素A4通过抑制Nrf2从而增加TXNRD2减轻MSU晶体诱导的NLRP3炎症小体激活

痛风是一种常见的炎症性疾病。单钠尿酸盐（MSU）晶体诱导的NLRP3炎症小体激活在痛风中起关键作用，预防其激活对患者有益。脂氧素A4（LXA4）是一种内源性脂氧合酶衍生的类花生酸介质，具有强大的抗炎特性。然而，LXA4是否能抑制MSU晶体诱导的NLRP3炎症小体激活仍不清楚。本研究旨在探讨LXA4对MSU晶体诱导的NLRP3炎症小体激活的保护作用及其潜在分子机制。我们发现LXA4抑制了MSU晶体诱导的NLRP3炎症小体激活、白细胞介素（IL）-1β成熟和细胞焦亡。更具体地说，LXA4抑制了NLRP3炎症小体的组装，包括ASC的寡聚化和斑点形成，以及ASC-NLRP3相互作用。此外，LXA4抑制了氧化应激，即NLRP3炎症小体激活的上游事件，表现为LXA4消除了总活性氧（ROS）的产生，并减轻了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活和线粒体功能障碍。然而，LXA4也抑制了Nrf2的激活，Nrf2是抗氧化途径中的关键分子，然后对Klf9表达产生抑制作用，对TXNRD2表达产生促进作用，这两个分子依次位于Nrf2下游。敲低TXNRD2逆转了LXA4诱导的ROS和NLRP3炎症小体抑制。此外，LXA4减轻了痛风性关节炎大鼠的关节炎症，并减少了cleaved caspase-1和成熟IL-1β的产生。综上所述，我们的研究结果表明，LXA4可以减轻MSU晶体诱导的NLRP3炎症小体激活，可能是通过抑制Nrf2激活来增加TXNRD2表达。本研究强调了LXA4作为有吸引力的新型痛风治疗候选药物的潜力。