负载纳米颗粒的可注射水凝胶通过干扰GATA6/DDX3X介导的巨噬细胞炎症缓解钛颗粒诱导的骨溶解

无菌性松动（AL）是关节置换失败的主要原因，主要由假体磨损颗粒引起的慢性炎症反应触发，巨噬细胞是核心效应细胞。越来越多的证据表明，内质网应激与线粒体应激之间的串扰加剧了巨噬细胞介导的炎症；然而，协调这一病理级联反应的核心分子调控因子仍不清楚。在此，我们研究了GATA6/DDX3X（DEAD-box helicase 3 X-linked）轴在钛颗粒（TiP）诱导的巨噬细胞炎症反应中的功能作用，并进一步探索了负载纳米颗粒的可注射水凝胶治疗AL的潜力。具体而言，我们制备并表征了负载si-DDX3X的纳米颗粒水凝胶（si-DDX3X NPs@Hy），并在体内评估了其治疗效果。我们的结果表明，在TiP刺激的骨髓来源巨噬细胞和AL患者的假体周围组织中，DDX3X表达显著上调。功能实验揭示，DDX3X促进线粒体-内质网相互作用，进而促进NLRP3炎症小体组装及随后的白细胞介素-1β分泌。机制上，GATA6直接结合DDX3X基因的转录起始位点，从而抑制其转录表达并消除DDX3X介导的促炎效应。合成的si-DDX3X NPs@Hy具有优良的理化性质；局部给予该水凝胶可显著减轻小鼠TiP诱导的颅骨骨溶解，并伴随损伤微环境中破骨细胞生成、促炎细胞因子产生和M1巨噬细胞极化的减少。总之，本研究确定GATA6/DDX3X轴是TiP驱动的巨噬细胞炎症的关键调控因子，并验证si-DDX3X NPs@Hy作为靶向磨损颗粒诱导炎症的有前景的治疗策略，有望改善关节置换的长期预后。