槲皮素，一种天然黄酮类化合物，通过抑制Caspase-8/ASC依赖性巨噬细胞焦亡保护肝脏缺血再灌注损伤

引言：肝脏缺血再灌注损伤（IRI）是肝脏手术不可避免的不良事件，导致肝损伤和潜在的器官衰竭。尽管取得了进展，但针对肝IRI的有效干预措施仍然难以实现，构成重大临床挑战。先天免疫反应通过促进炎症性细胞毒性循环，在肝IRI的发病机制中发挥重要作用。我们已报道阻断先天免疫细胞中GSDMD诱导的焦亡可保护肝脏IRI免受炎症损伤。然而，寻找有效的焦亡抑制剂仍在继续。目的：本研究旨在评估天然黄酮类化合物槲皮素是否能抑制GSDMD诱导的焦亡并减轻肝IRI。方法：我们建立了肝IRI小鼠模型和细胞焦亡模型以评估槲皮素的功效。结果：槲皮素有效减轻了肝IRI诱导的组织坏死和炎症。我们发现，在肝IRI期间，GSDMD的切割发生在肝巨噬细胞中，而非其他非实质细胞。槲皮素抑制了巨噬细胞中GSDMD的切割。此外，我们发现槲皮素阻断ASC组装，抑制NLRP3炎性小体和AIM2炎性小体的形成，从而抑制巨噬细胞焦亡。免疫共沉淀实验证实，槲皮素抑制了ASC与Caspase-8之间的相互作用，这是ASC复合物和炎性小体形成的机制。Caspase-8的过表达消除了槲皮素在NLRP3和AIM2炎性小体信号通路中的抗焦亡作用。此外，我们发现槲皮素的保肝活性在髓系GSDMD缺陷小鼠中减弱。结论：我们的发现表明槲皮素对肝IRI具有有益作用。槲皮素可以通过阻断Caspase-8/ASC相互作用减轻肝IRI并靶向抑制巨噬细胞焦亡。我们建议槲皮素可作为围手术期患者肝IRI预防和个体化治疗的靶向方法。