尿酸通过HIF-2α/DMT1介导的铁过载诱导肝细胞铁死亡

高尿酸血症与肝功能障碍相关，但其分子机制尚不清楚。本研究通过高尿酸血症小鼠模型（HUM）和尿酸（UA）处理的L02细胞，探讨了高尿酸（HUA）诱导的肝细胞损伤。HUM表现出天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和病理性肝脏改变。透射电子显微镜（TEM）证实了铁死亡特征，包括线粒体萎缩和膜密度增加。UA暴露上调NADPH氧化酶4（NOX4），增加活性氧（ROS），促进脂质过氧化（LPO），并伴有细胞内Fe2+积累。机制上，UA增加缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）表达，随后上调铁转运蛋白二价金属转运蛋白1（DMT1）和转铁蛋白受体（TFRC）。去铁胺（DFO）处理有效逆转了Fe2+过载并减轻了氧化应激。值得注意的是，药理学抑制或基因敲低HIF-2α特异性抑制DMT1上调并恢复铁稳态，而TFRC表达不受影响。阻断HIF-2α/DMT1轴显著减少LPO和线粒体功能障碍。这些发现表明，HUA通过HIF-2α介导的DMT1上调诱导肝细胞铁死亡，导致Fe2+过载和线粒体损伤。本研究确定HIF-2α/DMT1通路是HUA诱导肝损伤的关键驱动因素和潜在治疗靶点。