HELLS通过调节Nrf2/HO-1/GPX4通路抑制鼻咽癌中自噬依赖性铁死亡

本研究旨在阐明淋巴样特异性解旋酶（HELLS）在鼻咽癌（NPC）细胞自噬依赖性铁死亡中的作用及相关机制。通过生物信息学分析确定关键基因。通过短发夹RNA转染实现基因敲除。采用逆转录定量聚合酶链反应检测mRNA表达，通过免疫组织化学和蛋白质印迹评估蛋白表达。此外，通过Cell Counting Kit-8、Transwell和流式细胞术检测细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡。使用商业试剂盒定量谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）和Fe2+。通过免疫荧光评估活性氧（ROS）。此外，采用肿瘤异种移植小鼠模型进行体内验证。HELLS在人类NPC组织中上调，从15个候选基因中选出。HELLS敲除导致NPC/HK1细胞增殖、迁移和侵袭能力下降，同时促进凋亡和自噬。此外，铁死亡和自噬激动剂处理增加了MDA、Fe2+、4-羟基壬烯醛和ROS的水平，以及酰基辅酶A合成酶长链家族成员4和前列腺素内过氧化物合酶2的表达。相反，GSH水平降低。这些观察到的趋势可被铁死亡和自噬抑制剂逆转。HELLS敲除还导致核因子-红细胞2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶-1（HO-1）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的下调，这可通过Nrf2激动剂调节。在体内实验中，HELLS表达减少抑制了肿瘤生长以及Nrf2、HO-1和GPX4的表达，同时促进自噬。总之，HELLS激活Nrf2/HO-1/GPX4通路，抑制NPC细胞的自噬依赖性铁死亡，从而促进NPC进展。