靶向LAPTM5通过抑制自噬增强AML对阿糖胞苷的敏感性

急性髓系白血病（AML）细胞中自噬的上调有助于产生对阿糖胞苷（AraC）的耐药性。LAPTM5主要在造血和免疫细胞中表达，并与多种癌症的进展相关；然而，其在AML耐药中的作用尚未明确。在此，我们重新分析了公开可用的AML患者单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，发现AraC耐药AML细胞与未处理对照之间具有不同的基因表达谱。差异表达基因显著富集于溶酶体相关通路，其中LAPTM5在耐药细胞中高表达，提示其可能是AML中AraC耐药的关键介质。机制上，AraC耐药细胞表现出增强的自噬流，该过程由LAPTM5介导的LAMP1和LAMP2上调所支持。相反，LAPTM5敲低通过破坏溶酶体生物发生而损害自噬溶酶体的形成，从而使耐药细胞对AraC敏感。这些发现表明，通过调节自噬，靶向LAPTM5可增强AML对AraC的敏感性。体内实验进一步证实，LAPTM5的缺失可抑制肿瘤生长，并与AraC协同抑制AML进展。总之，我们的研究将LAPTM5鉴定为通过自噬调节AraC耐药的关键调节因子，突显其作为AML治疗靶点的潜力。