Shp1磷酸酶调节乳腺癌中CXCR2蛋白稳定性及IL8介导的侵袭性。

Shp1是一种胞质酪氨酸磷酸酶，通常通过抑制酪氨酸激酶信号传导而发挥抗肿瘤作用。在此，我们表明在乳腺癌细胞中，Shp1的遗传和药理抑制会诱导细胞迁移加速并促进更具侵袭性的表型。此外，我们发现白细胞介素-8（IL8），一种在肿瘤微环境中具有多种促肿瘤作用的趋化因子，直接调节Shp1活性。在乳腺癌中，IL8通过与CXCR2受体结合发挥其功能，随后调节多种细胞内信号通路。我们表明，在乳腺MCF7细胞中，IL8诱导PKC介导的Shp1在Ser591位点的磷酸化，降低其酶活性并损害PP2A的去磷酸化；这增强了CXCR2的磷酸化，并通过促进CXCR2的泛素化和降解来改变受体运输。这种反馈机制限制了IL8信号传导，揭示了一种先前未被认识的受体周转和信号衰减机制。此外，我们发现Shp1介导的CXCR2调节直接以亚型特异性方式影响IL8驱动的侵袭性，影响管腔型和三阴性乳腺癌（TNBC）细胞，但不影响HER2阳性细胞。转录组和通路分析进一步支持Shp1参与细胞因子和GPCR信号传导，特别是在TNBC中，其下调与较差的生存率和更高的IL8水平相关。总之，我们的发现阐明了IL8信号传导的新机制，并将Shp1确定为一个有前景的治疗靶点，强调了调节CXCR2–Shp1轴以限制侵袭性乳腺癌亚型（尤其是TNBC）侵袭和转移的潜力。