ER/mTOR信号轴驱动侵袭性脑膜瘤肿瘤进展的分子机制及治疗靶向意义

目的：侵袭性脑膜瘤因其高复发率而面临重大临床挑战。本研究旨在探讨雌激素受体（ER）介导的mTOR过度活化在促进脑膜瘤进展中的机制作用，并评估他莫昔芬靶向该信号轴的治疗潜力。方法：利用临床注册数据分析确定性别是不良结局的预测因素，而多组学研究揭示了ER在晚期和复发肿瘤中的过表达。使用ER敲低模型进行功能验证。通过RNA测序获得机制见解，并通过qPCR和Western blotting进行正交验证，重点关注mTOR通路调节因子（RICTOR、PIK3CA和DEPTOR）。通过使用他莫昔芬的药理学抑制在脑膜瘤细胞模型中评估治疗效果。结果：临床分析确定性别是不良结局的预测因素，揭示ER过表达与晚期肿瘤分级显著相关。ER沉默显著降低恶性表型，导致细胞增殖和侵袭减少，同时诱导凋亡。机制上，ER激活导致RICTOR和PIK3CA表达上调，同时抑制DEPTOR，直接激活mTOR信号传导。他莫昔芬通过逆转这种致癌信号级联表现出有效的抗肿瘤作用。结论：本研究揭示ER/mTOR轴与侵袭性脑膜瘤中性别相关的治疗脆弱性相关。这一发现为ER通过RICTOR/PIK3CA-DEPTOR失调驱动mTOR激活提供了机制证据。他莫昔芬的显著疗效支持其作为ER阳性脑膜瘤靶向治疗的临床再利用，为应对这一挑战性恶性肿瘤的治疗抵抗提供了生物学合理的策略。