慢性胰腺炎发病机制的新见解：USP1/ITGB5轴介导的星状细胞活化

慢性胰腺炎（CP）的特征是慢性胰腺炎症和进行性纤维化。本研究探讨了泛素特异性肽酶1（USP1），一种蛋白质稳定去泛素化酶，在CP中的作用。C57BL/6J小鼠接受8周重复腹腔注射雨蛙素（50 µg/kg）以建立CP模型。CP小鼠胰腺组织中USP1的表达比对照组高3倍。慢病毒介导的Usp1敲低减少了胰腺炎症细胞浸润、胰蛋白酶活性和促炎细胞因子水平。此外，Usp1敲低抑制了胰腺的胶原沉积和纤维化。在体外，TGF-β1（5 ng/mL）诱导的活化胰腺星状细胞（PSCs）中USP1上调。USP1敲低降低了I型胶原α1链（COL1A1）、COL1A2、纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，抑制了PSC活化和细胞外基质产生。免疫沉淀-液相色谱/质谱（IP-LC/MS）和无标记蛋白质组学鉴定整合素亚基β5（ITGB5）为USP1的潜在靶蛋白。USP1促进ITGB5去泛素化/稳定化，而USP1敲低降低ITGB5表达。拯救实验显示ITGB5过表达逆转了USP1敲低对PSC活化的抑制作用。此外，ITGB5敲低通过抑制PI3K/AKT通路抑制PSC活化。总之，USP1敲低通过抑制ITGB5-PI3K-AKT轴来抑制PSC活化，从而减轻CP的病理进展。