6-姜烯酚通过抑制E3泛素连接酶和坏死性凋亡减轻阿霉素诱导的心脏和骨骼肌萎缩

阿霉素（DOX）是一种有效的抗癌药物，但它不仅诱导剂量依赖性心脏毒性，还会引起严重的心脏和骨骼肌萎缩。最近的研究表明，心脏萎缩可能在DOX诱导的心脏毒性中发挥重要作用。然而，DOX诱导心脏和骨骼肌萎缩的机制仍不清楚。6-姜烯酚（6-SH）是生姜中的一种生物活性成分，具有多种生物活性，并能减轻顺铂诱导的恶病质。在本工作中，我们系统评估了DOX和/或6-SH对心脏和骨骼肌的影响及其潜在机制。C57BL/6小鼠接受DOX治疗（5 mg/kg/3d，4次，腹腔注射），并给予高或低剂量的6-SH（10/2.5 mg/kg，每日一次，腹腔注射），持续14天。DOX处理组小鼠的体重、骨骼肌质量、心脏质量、抓力、食物摄入和心功能显著降低，而这些损伤被6-SH显著改善。出乎意料的是，6-SH协同增强了DOX的抗肿瘤功效。DOX诱导的骨骼肌线粒体水平显著下降和慢肌纤维向快肌纤维转变被6-SH处理显著减弱。同时，6-SH对DOX诱导的心脏氧化应激、心脏损伤标志物和炎症细胞因子的增加发挥保护作用。DOX显著上调了心脏和骨骼肌中E3泛素连接酶Atrogin1和MuRF1，并下调MyoD和MyoG。此外，DOX激活了坏死性凋亡，表现为受体相互作用蛋白激酶（RIPK）1、RIPK3和混合谱系激酶结构域样（MLKL）磷酸化增加。6-SH负调控E3泛素连接酶和坏死性凋亡，同时上调肌源性调节因子。总之，6-SH通过抑制E3泛素连接酶和坏死性凋亡，减轻了DOX诱导的心脏萎缩、骨骼肌萎缩和心脏毒性。