miR-146a/b-5p-IRAK1-NF-κB轴调控不明原因复发性自然流产

不明原因复发性自然流产（URSA）仍然是一个普遍的产科问题，其潜在病因尚未完全阐明。微小RNA（miRNA）可能通过调控基因表达影响URSA。本研究旨在筛选关键miRNA并验证其在URSA中的调控作用及潜在分子机制。利用GEO数据集（GSE178619和GSE113790）鉴定了URSA中差异表达的miRNA和mRNA。进行加权基因共表达网络分析（WGCNA）以识别枢纽miRNA和mRNA，随后构建miRNA-mRNA相互作用网络。使用基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析进行功能富集。在浓度筛选后建立了氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）诱导的滋养层细胞模型，并进行了涉及miR-146a/b-5p和IRAK1的功能获得和功能丧失实验以评估细胞功能。使用双荧光素酶报告基因实验检测miR-146a/b-5p与IRAK1之间的靶向关系。在体内，构建了URSA小鼠模型，并应用慢病毒过表达miR-146a/b-5p来评估妊娠结局和NF-κB通路相关的分子变化。结果显示，GSE178619鉴定了34个差异表达miRNA，而GSE113790揭示了1056个差异表达mRNA。WGCNA强调MEbrown模块（112个枢纽miRNA）和MEdarkorange模块（673个枢纽mRNA）与URSA密切相关。鉴定出18个核心miRNA（包括miR-146a/b-5p）和21个核心基因（包括IRAK1），其中IRAK1在URSA中上调并与NF-κB信号通路相关。在体外，OX-LDL处理损害了滋养层细胞的增殖和侵袭，促进了凋亡和氧化应激，降低了miR-146a/b-5p的表达，并通过IRAK1激活了NF-κB信号传导。miR-146a/b-5p的过表达减轻了这些改变，而抑制miR-146a/b-5p则产生相反的效果，这些效果可被IRAK1敲低部分逆转。在URSA小鼠中，miR-146a/b-5p过表达改善了妊娠结局，减轻了胎盘病理变化，降低了IRAK1表达，并减弱了NF-κB通路激活。总之，miR-146a/b-5p通过靶向IRAK1并调节NF-κB信号通路来调控URSA的进展，提示其作为URSA治疗靶点的潜力。