POSTN+ 成纤维细胞分泌的小细胞外囊泡通过 BMP4/BMPR2/Smad 信号驱动巨噬细胞 M2 极化

癌相关成纤维细胞（CAFs）表现出显著的异质性，并与头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中免疫检查点阻断（ICB）耐药密切相关。然而，具体的亚型和机制仍有待阐明。通过分析两个单细胞 RNA 测序数据集（GSE103322 和 GSE139324）以及癌症基因组图谱（TCGA）-HNSCC 数据集，鉴定出两种不同的成纤维细胞亚型：Perostin（POSTN）− 和 POSTN+ 成纤维细胞。与已报道的标志物比较显示，细胞外基质相关标志物在 POSTN+ 成纤维细胞中高表达。此外，成纤维细胞活化蛋白和 POSTN 的表达与巨噬细胞浸润呈正相关，并在 TCGA-HNSCC 数据集中预测了 ICB 耐药。免疫金标记证实 POSTN 在 CAF 来源的小细胞外囊泡（sEVs）膜表面富集，并表明这些 POSTN+ sEVs 可能促进 THP-1 来源的巨噬细胞向 M2 表型极化。此外，来自 POSTN 敲低的 CAFs 的 sEVs 降低了巨噬细胞中骨形态发生蛋白（BMP）4 的表达，从而通过 BMP 受体 2/Smad 通路抑制 M2 极化。总之，这些发现表明 POSTN+ 成纤维细胞通过 sEV 介导的巨噬细胞极化促进免疫抑制微环境，将 POSTN 确定为克服 HNSCC 中 ICB 耐药的潜在治疗靶点。