下一代双重2型和5型生长抑素受体配体在神经内分泌肿瘤模型中的抗分泌和抗增殖作用

引言：第一代生长抑素受体配体（SRLs）主要靶向SSTR2，而神经内分泌肿瘤（NETs）常表达多种SSTR亚型，通常是SSTR5。双重SSTR2/SSTR5靶向可能增强抗激素和抗增殖作用。我们在临床前NET模型中评估了五种新型双重SSTR2/SSTR5激动剂（SMTR-001至SMTR-005），以评估其在代表性临床前NET模型中的抗分泌和抗增殖作用。方法：将人胰岛素瘤来源的NT-3细胞系和小鼠AtT-20促肾上腺皮质激素细胞系（均表达SSTR2和SSTR5）用1-50 nM的新型SRLs或参考药物（奥曲肽、帕瑞肽）处理。通过ELISA定量胰岛素和ACTH分泌，并在72小时（AtT-20）或5天（NT-3）后测量细胞活力。进一步在NT-3细胞的3D球体培养中测试了推定先导化合物SMTR-002。在AtT-20细胞中，在毛喉素刺激后评估细胞内cAMP调节。结果：在NT-3细胞中，所有双重SRLs均抑制胰岛素分泌（-65%至-95%），其中SMTR-002、SMTR-004和SMTR-005在10 nM时的抑制作用显著大于奥曲肽。每种化合物还减少细胞增殖（-30%至-44%）。在NT-3细胞的3D培养中，SMTR-002将胰岛素分泌降至与奥曲肽相当的程度，但与奥曲肽不同，它显著降低了细胞增殖。在AtT-20细胞中，四种新型SRLs显著降低ACTH分泌（-11%至-69%），其中SMTR-001和SMTR-004显示与帕瑞肽相当的疗效。SMTR-002和SMTR-003在10 nM时表现出最大的抗增殖作用（分别为-53%和-48%）。在AtT-20细胞中，SMTR-002还比参考SRLs更强地抑制毛喉素诱导的cAMP积累。结论：双重SSTR2/SSTR5激动剂在NET模型中表现出抗分泌和抗增殖活性，与参考SRLs相似甚至更优。这些发现支持其作为针对SSTR2/5表达肿瘤的下一代SRLs进一步开发。