将FTO鉴定为连接免疫失调与脓毒症发病机制的关键m6A去甲基化酶

背景：脓毒症是一种危及生命的疾病，其特征是由宿主对感染的反应失调引起的多器官功能障碍。本研究旨在通过全面的生物信息学和实验分析，鉴定脓毒症的潜在诊断生物标志物并阐明其分子机制。方法：本研究使用了五个公开的转录组数据集（GSE13904、GSE26440、GSE28750、GSE95233和GSE57065），包含脓毒症和健康对照样本。经过质量控制和标准化后，样本被分为训练队列和验证队列。应用十四种机器学习算法于训练队列以识别稳健的诊断生物标志物，并在验证队列中验证其预测性能。进一步分析单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，以确定所鉴定的调节因子在免疫细胞亚群中的细胞分布。结果：总体上，最小绝对收缩和选择算子（LASSO）模型在验证集中表现出最佳性能，显示出高可靠性。通过多模型共识特征选择，m6A甲基化调节因子脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）被确定为关键生物标志物。scRNA-seq分析显示，FTO主要在中性粒细胞和巨噬细胞中表达。与健康对照相比，脓毒症患者外周血单个核细胞（PBMCs）和中性粒细胞中FTO的表达水平显著改变，这与体外巨噬细胞和中性粒细胞模型的结果一致。功能实验表明，FTO促进巨噬细胞向促炎性M1表型极化，并增强中性粒细胞的炎症和趋化反应，突显其在脓毒症炎症调节中的关键作用。结论：通过共识机器学习方法鉴定的FTO可作为脓毒症的潜在诊断生物标志物和m6A甲基化调节因子。FTO及其下游靶点的发现为脓毒症的发病机制提供了新的见解，并可能为开发新的治疗策略奠定基础。关键词：FTO，M1巨噬细胞，N6-甲基腺苷，中性粒细胞，脓毒症。