KRT18-hACE2小鼠脑内SARS-CoV-2感染期间的神经炎症和转录动力学

摘要：神经系统并发症日益被认为是COVID-19的重要后果；然而，对SARS-CoV-2相关神经炎症和神经元损伤背后的转录改变进行时间分辨的、脑特异性的表征仍然有限。我们假设脑转录反应在急性SARS-CoV-2感染期间动态演变，产生时间性转录程序。方法：KRT18-hACE2转基因小鼠通过鼻内接种SARS-CoV-2。在感染后第4天和第6天收获脑组织进行分析。结果：免疫组织化学分析证实了广泛的病毒嗜神经性和嗜胶质细胞性，伴随凋亡负担增加，特别是在皮质神经元（ClCas3/SATB2+）中。髓样细胞（Iba1+/CD68+）的强烈激活提供了神经炎症的证据。细胞因子/趋化因子谱分析显示炎症介质（CXCL10、IL-12p40、CCL12）的显著上调，同时CX3CL1减少，提示神经元-小胶质细胞通讯受损。全转录组和基因本体分析揭示了阶段依赖性分子程序，4 dpi的早期改变富集于蛋白质泛素化、囊泡运输和突触过程，随后在6 dpi增强先天免疫激活和染色体维持通路的参与。同时，6 dpi时线粒体功能显著抑制，指向能量耗竭和转录-翻译不一致，得到数字PCR和COXIV蛋白水平大幅降低的支持。讨论：这些发现提供了SARS-CoV-2诱导的神经炎症和代谢应激的时间分辨分子图谱，强调了严重感染期间中枢神经系统的脆弱性，并提示可能与COVID-19后遗症相关的通路。