内侧前额叶皮层中胆囊收缩素的上调导致神经连接蛋白3 R451C敲入小鼠中社交挫败诱导的焦虑易感性

背景：焦虑是自闭症谱系障碍（ASD）中普遍存在且临床上令人衰弱的共病，但其潜在的神经生物学机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨内侧前额叶皮层（mPFC）内失调的胆囊收缩素（CCK）信号在介导ASD中应激诱导的焦虑易感性中的作用。方法：使用Neuroligin 3 R451C敲入（KI）小鼠（一种经基因验证的ASD模型），我们通过免疫组织化学检查了mPFC中表达CCK的神经元的发育轨迹。采用高架十字迷宫测试评估发育阶段的基线焦虑和对社交挫败应激（SDS）的易感性。采用体内光纤光度法监测SDS诱导的mPFC CCK分泌动态。功能操作包括通过病毒介导的基因转移在mPFC兴奋性神经元中靶向敲低和过表达Cck。结果：我们证明了mPFC中表达CCK的兴奋性神经元存在发育扰动：在野生型（WT）小鼠中，其密度在出生后早期急剧增加，在青春期稳定，通常在成年期下降，但在成年KI对应小鼠中仍持续升高。与此异常一致，成年WT小鼠比其青少年对应小鼠表现出对社交挫败应激（SDS）更大的恢复力，而KI小鼠在整个成年期维持较高的焦虑易感性——尽管没有表现出基线焦虑。值得注意的是，SDS在成年KI小鼠中引发mPFC CCK分泌的快速和过度的激增，而WT对照表现出延迟和迟钝的反应。在成年KI小鼠的mPFC兴奋性神经元中靶向敲低Cck显著改善了SDS诱导的焦虑样行为，而在成年WT动物中过表达Cck则重现了致焦虑表型。局限性：所有实验均在雄性小鼠中进行。鉴于ASD和焦虑症患病率中充分记录的性别差异，需要进一步研究以确定类似效应是否发生在雌性中。结论：这些发现表明mPFC内失调的CCK信号是ASD中应激诱导焦虑的机制基础，并为理解与这种情况相关的情感脆弱性增加提供了神经生物学框架。