间歇性他克莫司治疗延缓荷黑色素瘤小鼠CD8+肿瘤浸润淋巴细胞耗竭并增强PD1阻断疗法

持续的抗原暴露启动了CD8+ T细胞耗竭的发育过程，伴随着抑制性受体（IRs）表达的逐渐增加。我们先前的研究将T细胞耗竭视为慢性抗原刺激诱导的过度活化状态。为了干预CD8+ T细胞耗竭的发育过程，我们通过间歇性阻断T细胞活化信号，使用T细胞活化抑制剂他克莫司来调节过度活化状态。荷黑色素瘤小鼠接受间歇性他克莫司（IT）和/或程序性细胞死亡1（PD1）阻断抗体治疗。通过流式细胞术检测CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（CD8+TILs）的耗竭表型。利用IRs（PD1和CD223）以及记忆标志物（Ly108和CD127）的表达水平来界定CD8+TILs耗竭的程度。然后，使用酪氨酸酶相关蛋白2肽（Trp2180–188）检测肿瘤特异性CD8+TILs。此外，还评估了肿瘤生长速率和肿瘤重量。我们发现IT和/或PD1阻断增强了功能性CD8+TILs的浸润。研究结果表明，IT治疗和PD1阻断均增强了抗肿瘤免疫。联合IT和PD1阻断导致肿瘤生长速率和肿瘤重量更大幅度的降低。IT治疗还改善了CD8+TILs对黑色素瘤特异性Trp2180–188肽的反应。对CD8+TILs的详细分析显示，随着PD1表达的增加，Ly108和CD127急剧减少。与PD1阻断相比，联合治疗（IT加PD1阻断）显著增加了表达中等水平IRs的CD8+TILs数量，同时减少了表达高水平IRs的CD8+TILs数量。这些结果表明，联合治疗增强了CD8+TILs的功能并减缓了其IRs表达的增加，从而延缓了CD8+TILs耗竭的发育过程。