FABP4介导的脂肪酸摄取通过脂质过氧化促进卵巢癌富含脂肪微环境中CD8+T细胞衰老的形成

T细胞衰老显著损害癌症免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效。代谢重编程是肿瘤微环境（TME）中T细胞衰老的关键因素。卵巢癌（OvCa）患者从ICB治疗中获益有限，可能与T细胞衰老有关。OvCa细胞转移至富含大网膜脂肪的腹腔并产生腹水，形成独特的TME，即富含脂肪细胞的TME。在本研究中，我们探讨了富含脂肪细胞TME对T细胞衰老的影响。利用OvCa的单细胞RNA测序和临床样本，我们发现富含脂肪细胞的TME与衰老CD8+T（CD8+Tsen）细胞的形成密切相关。机制上，脂肪细胞来源因子（MATES）和油酸（OA）——OvCa腹水中最主要的脂肪酸——通过增强FABP4介导的脂肪酸（FA）摄取，触发脂质过氧化而非能量产生，从而促进肿瘤诱导的CD8+Tsen形成。抑制FABP4（使用抑制剂BMS309403或siRNA敲低）可阻断CD8+Tsen细胞形成，减少脂质过氧化，恢复CD8+T细胞效应功能，并抑制免疫抑制性细胞因子。此外，利用OvCa小鼠模型，我们发现BMS309403治疗通过减少FA摄取部分减少了CD8+Tsen的形成，改善了抗肿瘤免疫，并在与化疗联合时延长了OvCa小鼠的生存时间。我们的工作表明FABP4介导的FA代谢可作为对抗富含脂肪细胞TME中T细胞衰老的治疗靶点，为OvCa提供了一种新的免疫治疗策略。