电离辐射通过NCOA4介导的铁蛋白自噬诱导上皮细胞铁死亡驱动的衰老，从而促进肺损伤

放射性肺损伤（RILI）是胸部放疗的剂量限制因素，目前缺乏有效治疗方法。电离辐射（IR）诱导的肺上皮细胞衰老被认为是RILI发生和进展的核心过程。铁死亡是一种以铁依赖性为特征的调节性细胞死亡形式，已被认为与多种IR诱导的损伤有关，包括RILI。然而，铁死亡是否参与细胞衰老的病理过程尚未见报道。在本研究中，我们探讨了RILI期间肺上皮细胞中铁死亡与衰老之间的潜在关联，以及上游调控机制。我们的研究发现，IR诱导肺上皮细胞线粒体功能障碍和衰老，并促进衰老相关分泌表型（SASP）的释放。这些效应可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）有效抑制。进一步研究表明，IR诱导的铁过载和铁死亡与铁蛋白降解密切相关。用3-甲基腺嘌呤（3-MA）抑制自噬可减少铁蛋白重链（FTH）降解，从而减轻IR诱导的铁死亡和细胞衰老，提示铁蛋白自噬参与这些过程。此外，体内和体外实验表明，IR激活核受体共激活因子4（NCOA4）。体外敲低NCOA4可抑制肺上皮细胞的铁过载和铁死亡，并改善细胞衰老。体内给予化合物9a可破坏NCOA4-FTH相互作用，从而抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬。这种抑制降低了细胞内铁水平和铁死亡，改善了线粒体功能和上皮细胞衰老，并最终减轻了RILI。这些发现表明铁死亡是IR诱导的肺上皮细胞衰老的关键调节因子，并强调了NCOA4介导的铁蛋白自噬在RILI发病机制中的关键作用。