妊娠期糖尿病中瘦素启动子的去甲基化：来自小鼠模型的证据。

背景：妊娠期糖尿病（GDM）与瘦素（LEP）基因甲基化改变有关，这可能扰乱母体葡萄糖代谢和相关的胎盘信号传导。然而，在整个妊娠期间，参与GDM病理生理的LEP甲基化变化仍不清楚。方法：雌性C57BL/6J小鼠（6-8周龄）随机分为对照组和GDM组（每组40只）。GDM组在交配前饲喂高脂饮食4周，并在妊娠第2天单次注射链脲佐菌素（120 mg/kg，腹腔注射），而对照组给予普通饲料和柠檬酸盐缓冲液。在基线、妊娠第5、12、18天和产后第1天记录空腹血糖和体重。在相应阶段进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。收集血液，通过ELISA测定血清瘦素浓度。通过Western blot和亚硫酸氢盐焦磷酸测序分别分析蜕膜组织中瘦素蛋白表达和LEP启动子甲基化。使用加权最小二乘回归评估瘦素、LEP启动子甲基化和葡萄糖代谢之间的关联。结果：高脂饮食和链脲佐菌素（HFD + STZ）联合成功诱导了GDM表型，表现为早期和持续的高血糖和葡萄糖耐量受损。GDM小鼠妊娠前血清瘦素水平显著升高，产后恢复到妊娠前水平，表明蜕膜在妊娠期间瘦素的动态调节中发挥重要作用。Western blot分析证实GDM小鼠蜕膜组织中瘦素表达更高，而亚硫酸氢盐焦磷酸测序显示LEP启动子显著去甲基化。WLS分析显示，GDM中瘦素上调与LEP启动子内特定CpG位点的表观遗传重塑密切相关，而启动子去甲基化与FBG之间的关系在GDM中发生改变。结论：蜕膜LEP启动子去甲基化与高瘦素血症相关，并显示出连接GDM的表观遗传机制。LEP启动子去甲基化可能反映GDM的代谢紊乱，并可作为GDM的潜在早期标志物。关键词：妊娠期糖尿病，葡萄糖代谢，瘦素，甲基化，小鼠模型