肿瘤间质通过SEMA3C介导的免疫抑制性肿瘤微环境导致非小细胞肺癌免疫治疗耐药

背景：肿瘤间质比例（TSP）是影响非小细胞肺癌（NSCLC）临床结局的关键因素。然而，驱动TSP相关侵袭性及其对免疫检查点阻断（ICB）耐药贡献的潜在分子机制仍知之甚少。方法：利用TCGA-NSCLC队列的H&E染色数据，将患者分为TSP高和低两组。采用转录组分析和单细胞RNA测序（scRNA-seq）来识别TSP特征。进行功能验证以研究SEMA3C在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中的作用及其对肿瘤细胞和T细胞的影响。结果：TSP高状态独立预测较差的总生存期（OS），并与ICB耐药相关。转录组分析确定了七个富集于基质成纤维细胞的TSP相关基因。在这些特征中，SEMA3C被确定为与NSCLC免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和ICB耐药相关的关键TSP生物标志物。功能上，CAFs中SEMA3C敲低抑制了其迁移能力和胶原蛋白产生。共培养实验表明，与SEMA3C敲低CAFs相比，对照CAFs显著增强了肿瘤细胞迁移和侵袭，同时抑制了CD8⁺T细胞的活化和增殖。引人注目的是，体内靶向SEMA3C抑制了肿瘤生长。结论：TSP作为NSCLC的独立预后生物标志物和ICB耐药预测因子。SEMA3C被确定为该轴中的关键介质，促进肿瘤恶性程度并营造以基质重塑和排斥抗肿瘤免疫力为特征的免疫抑制性TME。本研究确立了TSP作为临床相关的分层工具，并揭示了基质-免疫串扰。