转录因子EGR1通过增强铁转运蛋白表达调控铁死亡以减轻脓毒症诱导的心肌损伤

目的：心肌损伤是脓毒症的破坏性并发症，也是危重患者死亡的主要原因。本研究旨在探讨早期生长反应因子1（EGR1）在脓毒症诱导的心肌损伤（SIMI）中的作用及潜在机制。材料与方法：采用盲肠结扎穿刺术建立脓毒症大鼠模型，并进行体内和体外实验。在体内，检测心肌组织中细胞因子、心肌损伤标志物、凋亡和活性氧（ROS）的水平，以及EGR1、铁转运蛋白（FPN）、胱氨酸/谷氨酸转运体（xCT）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达水平。在体外，转染H9c2心肌母细胞系（H9c2）心肌细胞以过表达或沉默EGR1，评估细胞活力、氧化应激、铁死亡相关指标和线粒体膜电位（ΔYm）。通过转录组测序和双荧光素酶报告基因实验分析EGR1介导FPN转录调控的机制。结果：脓毒症大鼠表现出显著的炎症、心肌损伤、凋亡和氧化应激。转录组测序显示，脓毒症大鼠心肌中EGR1表达下调，并与铁死亡通路相关。双荧光素酶报告基因实验证实EGR1直接结合并激活FPN启动子。在体外，EGR1过表达显著促进H9c2心肌细胞活力，降低丙二醛（MDA）和亚铁离子（Fe2+）水平，增加谷胱甘肽（GSH）水平，上调FPN/xCT/GPX4轴，维持ΔYm，并抑制ROS产生。相反，EGR1敲低则表现出相反的效果。在体内，EGR1过表达有效减轻心肌损伤；改善心肌组织病理学；显著增加EGR1、FPN、xCT和GPX4的表达水平；显著降低血清Fe2+和MDA水平；增加GSH水平；并提高脓毒症大鼠的存活率。结论：本研究提供了一个新发现，即EGR1通过直接转录激活FPN在心肌损伤中发挥关键保护作用。机制上，EGR1通过转录激活FPN/xCT/GPX4轴，抑制铁死亡和氧化应激，并保护线粒体功能，从而减轻SIMI。