酸敏感离子通道1a通过钙/钙调蛋白依赖的铁死亡加重椎间盘退变

目的：酸敏感离子通道1a（ASIC1a）作为细胞外酸传感器，其激活常与年龄相关疾病有关。我们旨在研究ASIC1a在退变髓核组织和髓核细胞铁死亡中的表达模式，并探讨ASIC1a介导的钙内流是否通过钙/钙调蛋白通路在椎间盘退变过程中调节髓核细胞的铁死亡。方法：我们使用髓核组织、髓核细胞和转录组测序研究ASIC1a在椎间盘退变进展中铁死亡的作用和机制。结果：ASIC1a表达升高与人退变髓核组织的铁死亡进展相关。同时，随着人髓核细胞中酸诱导的铁死亡进展，ASIC1a的表达显著增加。此外，转录组分析发现，抑制ASIC1a可减轻细胞外基质降解和铁死亡。我们进一步在体外证实，过表达ASIC1a促进了人髓核细胞的铁死亡和细胞外基质降解。此外，由ASIC1a过表达诱导的髓核细胞铁死亡可通过BAPTA-AM（细胞内钙螯合剂）或卡米达唑（钙调蛋白拮抗剂）处理得到改善。ASIC1a通过钙/钙调蛋白信号介导酸诱导的人髓核细胞铁死亡。体内研究进一步表明，抑制ASIC1a激活通过抑制大鼠模型中的铁死亡而改善椎间盘退变。结论：本研究表明，ASIC1a随着人髓核组织和人髓核细胞铁死亡的进展而增加。酸诱导的ASIC1a上调导致钙水平升高，并部分通过钙/钙调蛋白信号介导髓核细胞的铁死亡。