发现宫颈癌中铁死亡相关分子的异常及其功能重要性

铁死亡是一种铁依赖性的非凋亡细胞死亡形式，将铁、脂质和谷胱甘肽水平与多种疾病相关活动联系起来。然而，宫颈癌（CC）中铁死亡的特征尚不清楚。我们从癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合（GEO）数据库获取了宫颈癌队列的原始数据。通过差异基因表达分析鉴定关键基因，并对其进行免疫浸润、转录调控、基因集变异分析（GSVA）、基因集富集分析（GSEA）和药物敏感性分析的交叉。我们还使用免疫组织化学（IHC）染色验证关键基因在宫颈癌组织中的表达及其预后相关性。最后，通过基因沉默和细胞共培养实验验证其生物学功能机制及其在肿瘤微环境（TME）中的作用。通过生物信息学分析，我们发现GCH1和H1.2是宫颈癌中的关键铁死亡相关分子。GCH1和H1.2可作为宫颈癌有用的预后标志物，除了与肿瘤微环境的关联外，还阐明了可能的转录调控网络、标志性通路和化疗敏感性。组织芯片（TMA）的免疫组织化学和免疫荧光空间距离评估显示，GCH1在宫颈癌组织中的表达高于癌旁组织。对于宫颈癌患者，GCH1高表达对应较低的M2细胞比例和较高的M1/M2比率，以及更大的GCH1-M2距离。在SiHa细胞中沉默GCH1阻断了细胞周期，促进了凋亡，并抑制了细胞的迁移和侵袭能力，可能通过抑制磷酸化的PI3K/AKT/mTOR通路。与巨噬细胞的共培养显示，GCH1的沉默导致肿瘤坏死因子（TNF）表达降低，TNF是M1巨噬细胞的生物标志物。在本研究中，我们对铁死亡相关基因进行了全面研究，并确定了GCH1在宫颈癌肿瘤发生过程中的功能复杂性。