紫草酸通过SIRT3介导的p53去乙酰化改善阿霉素诱导的心肌病

阿霉素（Dox）诱导的心肌病（DIC）以显著的心肌损伤为特征，可进展为扩张型心肌病，并可能导致心力衰竭。接受癌症化疗的患者因心脏病导致的死亡率甚至超过了肿瘤复发。然而，临床实践中缺乏针对DIC的有效治疗方法。紫草酸（LA）是一种从中草药丹参中分离出的多环酚羧酸，在抑制多种疾病的氧化应激损伤方面表现出优异的功效。本研究旨在评估LA在减轻心脏损伤方面的治疗潜力，并阐明其在DIC中的潜在分子机制。雄性C57BL/6J小鼠随机分为四组：生理盐水对照组、生理盐水加LA组、Dox组和LA联合Dox组。利用小鼠心肌细胞系HL-1以及人胚胎干细胞来源的心肌细胞，研究LA对Dox诱导的心肌细胞损伤的体外治疗潜力。补充外源性LA可减轻Dox诱导的心脏萎缩、心脏纤维化和心室重构，同时保护心脏功能。LA在体内外均减少了Dox诱导的异常心肌细胞凋亡和过度的氧化应激。Dox通过降低sirtuin-3（SIRT3）的表达促进p53的乙酰化，从而引发持续的氧化应激和凋亡。LA通过直接靶向SIRT3增强p53的去乙酰化，并随后抑制p53信号通路的激活。敲低SIRT3消除了LA对Dox的有益作用。LA通过靶向SIRT3，增强p53的去乙酰化，成为Dox诱导的病理性心脏损伤和重构的有益治疗。本研究为LA作为心脏保护的有前景的药物候选提供了新的见解。