脂肪细胞脂肪酸结合蛋白作为蛛网膜下腔出血中脑脊液可及生物标志物和可药物靶点：将脂肪酸失调与小胶质细胞神经炎症联系起来

背景：蛛网膜下腔出血（SAH）是一种破坏性卒中亚型，主要由颅内动脉瘤破裂引起。新出现的证据表明，颅内动脉瘤破裂的风险与血清脂肪酸和促炎细胞因子水平升高相关。此外，血清中脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（A-FABP）浓度升高，一种炎症相关脂肪因子，与SAH预后较差相关。然而，A-FABP在SAH发病机制中的确切作用及其在脑脊液（CSF）中的生物标志物潜力仍不清楚。方法：对40名SAH患者和30名对照者的CSF进行靶向脂肪酸代谢组学分析。通过血管内穿孔诱导实验性SAH小鼠，并进行A-FABP的基因敲除和药理学抑制。通过神经行为测试、炎症细胞因子表达和TUNEL染色量化脑损伤。在体外，将脂肪酸刺激的小胶质细胞条件培养基应用于原代神经元以评估凋亡。使用Seahorse XF分析测定小胶质细胞代谢重编程。结果：CSF显示SAH中显著的代谢紊乱，以花生四烯酸（AA）、亚油酸和棕榈酸（PA）为特征。富集分析表明A-FABP在SAH发病机制中起关键作用。值得注意的是，升高的A-FABP水平独立预测SAH严重程度增加和预后更差。在SAH小鼠模型中，A-FABP在小胶质细胞中显著上调。A-FABP的基因缺失和药理学抑制显著改善了脑损伤，包括神经功能缺损、神经炎症和神经元凋亡。机制上，PA和AA通过A-FABP依赖性方式促进BV2小胶质细胞炎症，随后诱导共培养的原代神经元凋亡。此外，A-FABP抑制重编程小胶质细胞代谢，增强脂肪酸β-氧化和能量供应。蛋白质组学进一步确定JAK2/STAT3为A-FABP介导的神经炎症的下游通路。结论：A-FABP是改善SAH结局的有前景的生物标志物和可转化的治疗靶点。靶向A-FABP破坏脂肪酸驱动的神经炎症和小胶质细胞代谢重编程，以减少SAH后的脑损伤。