装载维替泊芬的水凝胶靶向YAP介导的MDSCs募集治疗不完全射频消融后的残留肿瘤

背景：肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要形式，在全球癌症相关死亡率中占重要比例，并且仍然是一个严重的全球健康问题，尤其影响患有潜在慢性肝病的个体。据报道，在肝细胞癌中，不完全射频消融（iRFA）可能通过加重肿瘤微环境的免疫抑制特征，驱动局部肿瘤复发和远处扩散。本研究旨在阐明射频消融后免疫抑制微环境形成的潜在通路，并确定对抗该过程潜在的治疗方法。方法：构建了一种由季铵化壳聚糖（QCS）和单宁酸（TA）组成的可注射水凝胶，以封装维替泊芬（VP），维替泊芬是一种公认的光敏剂，已在临床上用于治疗新生血管性视网膜疾病，如年龄相关性黄斑疾病。除了眼科应用外，最近有报道称VP通过抑制Yes相关蛋白（YAP）等致癌调节因子显示出抗肿瘤活性，表明其在癌症治疗中的潜在用途。该水凝胶制剂旨在靶向射频消融后的残留肿瘤组织，提供VP的局部递送和持续释放，以增强抗肿瘤免疫反应。结果：我们的研究结果确定YAP激活是射频消融后残留肿瘤免疫抑制的关键介质。药理学抑制YAP显著减少了髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润，并有效逆转了免疫抑制性微环境条件。此外，QCS/TA水凝胶能够实现VP的持续局部释放，通过抑制MDSCs增强抗肿瘤免疫反应。当作为次优射频消融后的辅助疗法给药时，该水凝胶显著抑制了残留肿瘤的进展，突显了其在改善射频消融后结局方面的治疗潜力。结论：总的来说，我们的数据表明，YAP通路抑制是一种有前景的免疫调节策略，可补充HCC管理中的射频消融。这项工作表明，基于QCS/TA水凝胶的递送系统可以重塑肿瘤免疫环境，以克服免疫抑制并延缓消融后肿瘤复发，支持其作为转化药物递送策略的潜力。