DPP4调控的内皮细胞铁死亡通过铁蛋白自噬调节动脉粥样硬化进展

背景：动脉粥样硬化（AS）是冠状动脉疾病（CAD）的主要病理生理基础，以内皮功能障碍为始动因素，促进脂质沉积和斑块形成。新出现的证据表明二肽基肽酶IV（DPP4）参与血管病理过程，但其在AS相关内皮细胞铁死亡中的机制作用仍未明确。方法：采用多学科方法：1）公共数据库的生物信息学分析确定DPP4-铁死亡-AS关联；2）临床样本测量不同CAD严重程度分层的血浆DPP4水平；3）比较DPP4−/−ApoE−/−和ApoE−/−小鼠在高脂饮食下的动脉粥样硬化进展；4）ox-LDL诱导的内皮损伤模型结合蛋白质组学、放线菌酮 chase 实验和自噬药理学调节评估DPP4介导的铁死亡机制。结果：临床样本分析显示，严重冠状动脉狭窄患者血浆DPP4水平显著升高，且在斑块中观察到DPP4富集。动物研究表明，DPP4缺乏可减轻小鼠模型中AS的进展和铁死亡。细胞实验显示，ox-LDL上调DPP4表达，同时增加铁死亡易感性和内皮功能障碍。DPP4抑制通过阻断脂质过氧化物积累来维持内皮活力。机制上，小鼠蛋白质组学揭示铁死亡和自噬通路与AS中的DPP4相关。DPP4通过NCOA4介导的铁蛋白自噬使FTH1不稳定，氯喹（自噬抑制）和沙格列汀（DPP4抑制）对FTH1保存的一致挽救效果证明了这一点。结论：本研究确定内皮DPP4是铁蛋白自噬驱动的铁死亡的调节因子，在AS中诱导内皮功能障碍。我们的研究结果提出靶向DPP4-NCOA4-FTH1轴作为保留内皮活力和阻止早期AS进展的有前景的策略，并具有将DPP4抑制剂重新用于心血管治疗的转化意义。