UQCR10和TNNT1：通过整合转录组分析和机器学习识别的肌少症新型生物标志物

背景 肌少症是随年龄增长而发生的肌肉质量和功能丧失，显著影响老年人的健康结局。尽管其普遍存在，但由于对其病理生理学了解不完全，分子诊断和靶向治疗仍然有限。 方法 我们分析了GSE226151数据集，比较肌少症（n=20）和健康成人（n=20）的骨骼肌转录组，使用差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA）。通过差异表达基因与枢纽基因的交集鉴定关键基因。采用机器学习特征选择（LASSO、XGBoost和随机森林）识别最佳生物标志物，并在独立队列（GSE111016，n=40，20例肌少症对比20例健康对照）中进行验证。使用基因本体论、KEGG和Reactome数据库进行全面的功能富集分析。我们采用五折交叉验证以应对适中的样本量，性能指标通过自举法（1000次迭代）获得的95%置信区间报告。 结果 差异表达分析（97个DEG）和WGCNA（来自darkolivegreen模块的269个枢纽基因）的整合确定了肌少症中的五个关键基因：COX6C、ETFB、TNFAIP3、TNNT1和UQCR10。多方法机器学习特征选择一致将UQCR10和TNNT1列为最重要的生物标志物。在验证队列中，双生物标志物组合（UQCR10+TNNT1）在随机森林模型中取得了优越的性能（AUC=0.738 [95% CI 0.559–0.875]，PRAUC=0.643 [95% CI 0.405–0.832]，敏感性=0.850，特异性=0.600），显著优于单一生物标志物方法。三组分析（健康/前肌少症/肌少症）揭示了连续的剂量反应模式：所有五个基因在疾病进展中均显示出显著的线性趋势（p<0.005），其中UQCR10（线粒体）和TNNT1（收缩）表现出最强的相关性（R²=0.281和0.192），提示连续的病理生理进展而非离散的疾病阶段。功能富集分析揭示了三个主要失调的生物学过程：能量代谢和线粒体功能（UQCR10、COX6C、ETFB）、肌肉结构和收缩功能（TNNT1）以及炎症反应调节（TNFAIP3）。 结论 我们的整合转录组方法确定了用于肌少症检测的有前景的双生物标志物组合（UQCR10+TNNT1），并阐明了该病症的潜在关键分子机制。虽然这些发现是假设生成的，需要在更大、更多样化的队列中验证，但它们提供了机制见解和值得进一步开发的候选生物标志物。所识别的基因和通路为旨在保持衰老期间肌肉健康的新型治疗干预提供了潜在靶点。