ANP32A介导的组蛋白3 K27乙酰化对KRAS突变非小细胞肺癌中索托拉西布活性至关重要

耐药性是KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的主要挑战。在此，我们观察到ANP32A与KRAS突变NSCLC密切相关，并作为不良预后因子。ANP32A缺失损害了KRAS突变NSCLC细胞的增殖、迁移、侵袭和细胞周期进程，并诱导了对索托拉西布（Sot）的耐药性，而这些效应可通过在ANP32A缺陷细胞中重新过表达ANP32A而逆转。机制上，ANP32A缺失损害了组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27Ac）。特别地，ANP32A缺失降低了YEATS4基因启动子的H3K27Ac并下调YEATS4表达。ANP32A还与YEATS4相互作用并促进其与H3K27Ac的结合。此外，YEATS4过表达部分恢复了ANP32A缺陷所损害的细胞增殖、H3K27Ac和Sot敏感性。最重要的是，曲古抑菌素A模拟了ANP32A的作用，恢复了YEATS4表达，拮抗了Sot耐药，并在体外和体内使ANP32A缺陷细胞对Sot重新敏感，可能是通过重新激活p53通路。我们的研究确定了一种涉及ANP32A的新表观遗传机制，该机制促进KRAS突变肺癌生长并影响Sot活性。Sot与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的联合治疗可能是KRAS突变肺癌的有效治疗策略。ANP32A可能作为Sot治疗的生物标志物。