线粒体自噬的激活拮抗高尿酸诱导的肝脏脂质积累

随着生活方式改变，高尿酸血症的患病率不断上升，已被确认为代谢功能障碍相关脂肪性肝病的独立危险因素。线粒体作为脂质代谢的核心调节器，通过线粒体自噬（选择性清除受损或功能失调的线粒体）维持功能稳态。然而，高尿酸（HUA）是否以及如何诱导线粒体自噬，以及线粒体自噬在高尿酸血症诱导的肝脏脂质代谢紊乱中的机制作用仍有待阐明。我们的研究表明，HUA在原代小鼠肝细胞中诱导肝脏脂肪积累和线粒体损伤。同时，HUA激活了线粒体自噬，表现为PINK1和Parkin表达及磷酸化上调、LC3B-I向LC3B-II转化增强，以及TOM20-LC3B免疫荧光共定位增强。在尿酸盐氧化酶基因敲除（Uox-KO）小鼠（持续性高尿酸血症模型）中，我们检测到肝脏组织中线粒体自噬相关蛋白表达显著升高，并伴有明显的脂质积累和炎症反应。进一步研究表明，HUA上调CD36蛋白表达。CD36敲低减轻了原代小鼠肝细胞中的脂质积累，而PINK1敲低通过进一步上调CD36加重了这一效应。值得注意的是，用线粒体自噬激活剂尿石素A治疗显著改善了Uox-KO小鼠的肝脏脂质积累和炎症。这些发现表明，HUA激活的PINK1-Parkin介导的线粒体自噬是对抗HUA诱导的肝脏脂肪积累的保护机制。我们的结果表明，线粒体自噬调节可能代表HUA诱导的肝脏脂肪积累的新治疗靶点。