癌胚双特异性磷酸酶9通过ERK1/2-PPARG-SCD轴介导的脂质代谢驱动肝细胞癌的干样特性

背景：癌胚重编程——恶性肿瘤细胞中胎儿样基因程序的重新激活——已被认为与肝细胞癌（HCC）的进展和干性有关，但其蛋白质景观及其与肿瘤干性的联系仍未完全明确。方法：我们整合了多组学数据集，推导出一个基于癌胚重编程的预后特征（oncoScore），并在多个独立的HCC队列中进行了验证。候选癌胚蛋白在小鼠胎肝和HCC组织微阵列中得到验证。通过功能获得和功能丧失研究，包括球体形成和集落形成、增殖、迁移和侵袭测定、索拉非尼耐药性测试以及有限稀释致瘤性测定，对双特异性磷酸酶9（DUSP9）进行了功能表征。机制研究采用了油红O染色、免疫共沉淀、染色质免疫沉淀、药理学抑制和遗传拯救实验。结果：oncoScore在多个独立的HCC队列中显示出强大的预后价值。DUSP9被确定为干性的关键调节因子，促进自我更新和侵袭性表型，增强球体和集落形成、增殖、迁移、侵袭、索拉非尼耐药性和致瘤性。机制上，DUSP9通过ERK1/2-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）信号轴上调硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）来驱动脂质代谢。结论：我们的结果确立了oncoScore作为HCC可靠预后标志物的地位，并确定了一个将脂质代谢与干性联系起来的DUSP9-ERK1/2-PPARG-SCD通路。靶向癌胚蛋白DUSP9可能为侵袭性、干性驱动的HCC提供一种治疗途径。