盐酸小檗碱通过硫/牛磺酸代谢和氧化应激调节增强头孢喹肟对多重耐药大肠杆菌的疗效

小檗碱是一种从黄柏中提取的天然异喹啉生物碱，因其清热、解毒、抗菌和抗炎特性而被广泛使用。多重耐药大肠杆菌的出现对β-内酰胺类抗生素的疗效构成了严重挑战，尤其是头孢菌素类如头孢喹肟。本研究证明小檗碱通过多靶点机制显著增强头孢喹肟的抗菌活性，揭示了该化合物新的药理学潜力。使用微量肉汤稀释法和棋盘法评估了抗菌和协同活性。使用扫描电子显微镜（SEM）检查细菌形态，同时使用共聚焦激光显微镜评估生物膜抑制。用荧光探针染料检测膜损伤和活性氧（ROS）水平。进行了转录组和RT-qPCR分析以确定关键机制途径，并在小鼠大肠杆菌感染模型中进一步验证了协同效应。对20株测试分离株的体外分析揭示了广泛的协同效应（FICI ≤ 0.5），头孢喹肟的MIC降低了4倍和32倍。机制研究表明，小檗碱破坏膜完整性，增强氧化应激，并抑制生物膜形成。转录组分析表明硫代谢是关键途径，显示小檗碱逆转了头孢喹肟诱导的硫代谢相关基因下调。功能验证证实，破坏硫代谢途径中的牛磺酸摄取可消除协同效应。在小鼠感染模型中，联合治疗使存活率提高了30%，减轻了腹泻，并显着降低了组织中的细菌载量。本研究揭示了小檗碱的新药理学特性，确定了代谢水平的逆转调节作为对抗β-内酰胺耐药性的新策略，并强调小檗碱是一种多靶点佐剂，可增强头孢喹肟对抗耐药革兰氏阴性感染的疗效。