CEMIP可能通过形成稳定的CEMIP/c-MYC复合物促进EGFR突变肺癌中对吉非替尼的耐药性

虽然吉非替尼极大地改善了携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺癌患者的预后，但其不可避免的耐药性严重削弱了治疗效果。细胞迁移诱导蛋白（CEMIP）可能通过与细胞MYC原癌基因（c-MYC）相互作用协同驱动吉非替尼耐药。然而，CEMIP/c-MYC调控肺腺癌（LUAD）中吉非替尼耐药的机制仍不清楚。通过逐步剂量递增诱导建立了吉非替尼获得性耐药（AR）细胞系PC9GR。CEMIP在PC9GR细胞中表达上调，表明CEMIP表达与吉非替尼耐药之间可能存在正相关。同样，在PC9细胞中过表达CEMIP不仅增加了吉非替尼的IC50值，还增强了增殖、迁移和对吉非替尼的耐受性。相反，在PC9GR细胞中下调CEMIP表达部分恢复了吉非替尼敏感性并减少了恶性表型。此外，c-MYC通过结合CEMIP的启动子区域促进转录活性。拯救实验表明，降低c-MYC表达可下调PC9 OE细胞中吉非替尼的IC50值、迁移和对吉非替尼的耐受性，而在PC9GR shCEMIP细胞中过表达c-MYC则逆转了这些恶性表型。皮下异种移植模型也支持CEMIP表达与肿瘤组织中c-MYC正相关。机制上，蛋白质对接模拟和Co-IP实验表明CEMIP通过其1-177aa结构域直接与c-MYC相互作用形成CEMIP/c-MYC复合物。此外，CHX追踪实验显示CEMIP和c-MYC相互稳定彼此蛋白的表达。升高的CEMIP/c-MYC轴加速EMT以增强细胞迁移，从而促进LUAD中吉非替尼耐药的获得。