Sirp-α抗体通过调节肿瘤相关巨噬细胞中的Akt1/Akt2抑制肾细胞癌进展

背景与目的：针对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫疗法以改善抗肿瘤免疫，是许多类型癌症的有前景的治疗策略。信号调节蛋白-α（Sirp-α）/CD47轴是调节巨噬细胞吞噬作用的关键先天免疫检查点靶点。我们旨在确定Sirp-α单克隆抗体（mAb）是否通过作用于巨噬细胞并改变其表型来阻止肾细胞癌（RCC）的进展。方法：我们通过分析来自公共数据库的RCC患者与健康供体血液单核细胞，以及RCC中巨噬细胞与非免疫细胞的转录组数据，探讨了RCC微环境中巨噬细胞的基因表达特征。我们根据细胞表面标志物和表达谱，表征了RCC中主要的巨噬细胞极化表型以及Akt1和Akt2的不同比率，然后检测了Sirp-α mAb在体外RCC细胞与巨噬细胞共培养模型中对M2巨噬细胞极化的影响。该共培养模型包括人RCC细胞系和诱导的M2巨噬细胞，其中一部分被转染以过表达磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）。结果与结论：用Sirp-α mAb治疗RCC抵消了在伤口愈合和transwell实验以及体内模型中测量的RCC增强的迁移和侵袭。总的来说，我们的数据表明，PI3K/Akt通路中Akt1和Akt2的不同比率参与RCC诱导的巨噬细胞M2极化，并且Sirp-α mAb通过调节PI3K/Akt通路的组分来抑制M2巨噬细胞极化，这是一种新机制。阐明Sirp-α mAb抑制RCC发展的机制，使我们能够为该mAb在RCC免疫治疗中的研究提供新的理论基础。