MSCs来源的HGF通过调控mitoSTAT3控制的铜通量和呼吸作用减轻急性肾损伤后的衰老

背景：人脐带来源的间充质干细胞（hUC-MSCs）可通过维持线粒体稳态逆转急性肾损伤（AKI）后的衰老。铜积累和STAT3核转位促进衰老，但它们在MSCs应答中的线粒体定位仍不清楚。方法：对C57小鼠进行单侧肾缺血再灌注损伤（uIRI），并将hUC-MSCs肾包膜移植两周以评估治疗效果。然后，使用RNA测序、蛋白质免疫共沉淀、分子对接和分子动力学模拟来发现衰老、STAT3线粒体转位（mitoSTAT3）和铜稳态之间的关系。此外，使用抑制cMet/HGFR、mitoSTAT3或COX17来验证它们之间的联系。结果：HUC-MSCs改善了肾功能，减少了衰老标志物（SA-β-gal、p53、p21、p16），并增加了STAT3pSer727和COX17水平。RNA测序揭示衰老调控与铜稳态和呼吸链复合物IV相关。通过慢病毒阻断MSCs来源的HGF可降低STAT3pSer727、COX17和mt-Co1（复合物IV的关键亚基）。免疫共沉淀和分子对接证实了STAT3pSer727与COX17之间的紧密结合。抑制cMet产生了与HGF缺乏相似的效果，表现为线粒体铜增加和mt-Co1减少。在缺氧的肾小管上皮细胞（RTECs）中，阻断HGF或cMet减弱了STAT3的线粒体转位，而抑制mitoSTAT3减少了COX17和mt-Co1。此外，敲低COX17加重了复合物IV活性丧失、铜积累和RTECs衰老。结论：HUC-MSCs来源的HGF通过cMet促进STAT3线粒体转位，通过COX17增强线粒体呼吸和铜排泄，从而减轻AKI后的肾脏衰老。