鸡眼草提取物通过调节S1P/Nrf2/Keap1通路保护对乙酰氨基酚诱导的肝损伤

背景：药物性肝损伤在药物开发和临床应用中仍然是一个重大挑战。对乙酰氨基酚（APAP）是一种常用的镇痛解热药，过量使用时可引起肝损伤，而APAP诱导的肝损伤是急性肝损伤的主要原因之一。鸡眼草（Ks）是一种豆科植物，据报道含有具有抗炎和抗氧化活性的化合物。然而，其在肝脏疾病中的潜在治疗作用尚未得到充分探索。目的：本研究旨在探讨鸡眼草提取物对APAP诱导的急性肝损伤的保护作用，并进一步探讨其潜在的分子机制。方法：C57BL/6J小鼠通过灌胃给予Ks提取物预处理3天。第二天停止治疗，小鼠禁食16小时。禁食期后，给予最后一次Ks提取物，1小时后腹腔注射APAP（300 mg/kg）以建立药物性肝损伤模型。建模后24小时收集组织样本。为了研究Ks提取物预防APAP诱导的急性肝损伤的分子机制，采用了网络药理学、GEO数据库和分子对接分析。结果：Ks提取物在预防APAP诱导的小鼠急性肝损伤方面表现出显著的、不依赖于性别的保护作用。在雄性小鼠中，Ks提取物通过调节鞘氨醇-1-磷酸/鞘氨醇-1-磷酸受体2/鞘氨醇-1-磷酸受体4（S1P/S1PR2/S1PR4）信号通路及其上游调节因子SPHK1，减弱了急性肝损伤的发生。这进而调节了Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）与核因子E2相关因子2（Nrf2）的结合，减轻了氧化应激和炎症反应。讨论：本研究表明Ks通过多种机制调节氧化应激和炎症反应，对APAP诱导的急性肝损伤发挥保护作用。值得注意的是，Ks抑制Keap1表达并恢复Nrf2信号，表明其在减轻线粒体氧化损伤和铁死亡中具有潜在调节作用。此外，Ks下调SPHK1表达并降低生物活性鞘脂S1P及其受体S1PR2和S1PR4的水平，揭示了SPHK1/S1P/S1PR2/4轴在肝损伤中此前未被报道的参与。有趣的是，观察到APAP肝毒性的性别差异，雌性小鼠易感性较低，但对Ks治疗仍有反应。这些发现不仅验证了Ks的保肝潜力，而且还提供了涉及Nrf2/Keap1和S1P/S1PR2/S1PR4信号通路的新机制见解，从而为其开发作为急性肝损伤的候选治疗药物奠定了基础。