靶向EGR1-ATF3信号通过调控细胞死亡和炎症性衰老减轻椎旁肌退变

椎旁肌在维持脊柱动态稳定性和生理功能中发挥关键作用。随着年龄增长，这些肌肉发生衰老和退变，导致脊柱不稳定和下腰痛的发生。年龄相关的细胞死亡进一步加速慢性低度炎症（称为“炎症性衰老”）并破坏细胞外基质（ECM），这是驱动椎旁肌退变（PMD）的关键致病机制。然而，在此背景下协调炎症性衰老的核心调控基因尚未完全阐明。椎旁肌在支撑脊柱动态稳定性和生理功能方面发挥重要作用。本研究通过RNA测序鉴定了409个差异表达基因（DEGs）。随后的生物信息学分析揭示了81个功能性相关DEGs，其中多个枢纽基因如激活转录因子3（ATF3）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A/p21）和白细胞介素-6（IL-6）显著上调。这些基因与细胞死亡、ECM代谢失调和炎症性衰老相关。功能实验表明，沉默ATF3可减弱细胞死亡、减少炎症信号并保持ECM完整性，通过调节下游效应因子包括CDKN1A/p21、IL6、Gasdermin E（GSDME）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。进一步网络分析确定了早期生长反应1（EGR1）–ATF3信号轴，EGR1敲低通过下调ATF3来保护PMD。这些基因也可能表现出区分PMD的高特异性和敏感性，表明其作为诊断生物标志物的潜在用途。总体而言，本研究为PMD的分子机制提供了新见解，并为治疗干预提供了有前景的靶点。