靶向PRMT1介导的TAF15甲基化通过GPX4/NRF2通路抑制铁死亡以保护心肌梗死

背景 急性心肌梗死（AMI）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，在AMI进展中发挥关键作用。然而，调节AMI中铁死亡的分子机制仍不清楚。本研究旨在探讨TAF15在AMI中的作用及潜在调控机制。 方法 对基因表达数据集进行生物信息学分析，以鉴定AMI样本中的差异表达基因。使用qRT-PCR和Western blot分析评估临床AMI患者血液样本、缺血/再灌注（I/R）处理的HL-1心肌细胞以及AMI小鼠模型心肌组织中TAF15的表达。进行功能获得和功能丧失实验，通过心电图、组织病理学、CCK-8、EdU、TUNEL、ELISA、流式细胞术、qRT-PCR和Western blot分析评估TAF15和PRMT1对心肌损伤、氧化应激和铁死亡标志物（Fe2⁺、MDA、GSH、GPX4、ROS）的影响。机制研究包括荧光素酶报告基因实验、染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）和亚硫酸氢盐测序，以检查PRMT1介导的TAF15甲基化及其调控作用。 结果 TAF15在AMI中显著下调，在患者样本和实验模型中均观察到。功能上，TAF15过表达通过抑制铁死亡显著改善心肌功能。值得注意的是，TAF15过表达恢复了GPX4和NRF2的表达，减少了Fe2⁺积累和脂质过氧化（MDA水平），并增加了HL-1心肌细胞和AMI小鼠模型中的GSH水平。机制研究表明，TAF15与NRF2相互作用，增强TAF15转录，随后激活GPX4/NRF2轴，从而防止铁死亡诱导的心肌细胞死亡。此外，PRMT1通过超甲基化负调控TAF15。PRMT1敲低显著上调TAF15表达，导致铁死亡减少和心脏功能改善。 结论 本研究确立TAF15为AMI中铁死亡的新型调节因子，激活GPX4/NRF2通路以减轻氧化应激和心肌损伤。此外，PRMT1介导的TAF15超甲基化促进铁死亡，从而加重心肌损伤。这些发现表明，靶向PRMT1/TAF15/GPX4-NRF2轴通过抑制铁死亡细胞死亡和改善心脏功能，代表了一种有前景的AMI治疗策略。