黄嘌呤核苷通过减弱心肌细胞铁死亡减轻心肌缺血再灌注损伤

背景：缺血性心脏病仍然是全球发病和死亡的主要原因，心肌缺血再灌注（I/R）损伤显著促进心肌细胞死亡和急性心肌梗死（AMI）后的不良结局。新出现的证据强调了心肌损伤期间代谢变化，特别是嘌呤代谢的重要性。本研究探讨了嘌呤代谢中间体黄嘌呤核苷（XTS）在减轻I/R损伤中的保护作用。方法：使用非靶向和靶向代谢组学分析心肌梗死后新生和成年小鼠心肌组织，以探索代谢谱。在体内使用小鼠I/R模型评估XTS对I/R损伤的影响，在体外使用缺氧/复氧处理的新生大鼠心肌细胞（NRCM）进行评估。通过超声心动图、生化测定、蛋白质印迹和电子显微镜评估心脏功能、纤维化、凋亡、氧化应激标志物和铁死亡相关通路。整合药物亲和响应靶标稳定性（DARTS）药物靶点筛选和RNA-seq转录组分析阐明XTS抗I/R损伤的机制。结果：代谢组学揭示了心肌梗死后新生和成年小鼠之间嘌呤代谢的显著差异，在新生心脏中观察到显著的XTS积累。在体内，成年小鼠的XTS治疗增强了左心室功能，减少了纤维化，并减轻了I/R损伤后的脂质过氧化和线粒体损伤。在体外，XTS通过恢复谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）水平和降低酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）表达，显著提高心肌细胞活力，减少氧化应激，并减轻铁死亡。机制上，XTS稳定代谢酶，上调l-精氨酸和谷胱甘肽（GSH）以减轻活性氧（ROS），并抑制铁死亡。结论：XTS作为关键的嘌呤代谢中间体，通过抑制铁死亡和减少线粒体ROS产生，改善I/R损伤后的心脏重塑和功能。这些发现为XTS作为接受血运重建的AMI患者辅助治疗的潜在治疗价值提供了新的见解。