整合转录组学和代谢组学确认低温诱导神经元坏死性凋亡的氧化应激机制

异常气候变化严重危害户外工作和生活的安全，常导致低温引起的昏迷或死亡。由于潜在机制尚未完全阐明，针对低温引发的神经元损伤的靶向治疗和致命性低温的法医病理学指标缺乏。在此，我们旨在探索低温诱导的大脑皮层组织基因表达和代谢物谱的变化，以阐明低温促进大脑皮层神经元坏死性凋亡的机制。流式细胞术和Fluoro-Jade C染色显示低温引起大脑皮层神经元坏死性凋亡。转录组学鉴定出低温暴露的皮层组织与对照组之间有244个差异基因。京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析显示，这些基因富集在肿瘤坏死因子（TNF）-α和核因子（NF）-κB信号通路。广泛靶向代谢组学鉴定出49种显著差异代谢物。N-α-乙酰-L-精氨酸、精氨基琥珀酸、戊二酸等鸟氨酸循环相关代谢物在低温暴露的皮层组织中显著降低，驱动三羧酸（TCA）循环中富马酸减少。此外，KEGG富集分析显示TCA循环通路显著变化。转录组和代谢组联合分析揭示，低温通过NF-κB激活诱导氧化应激，引起线粒体损伤，损害鸟氨酸循环，最终诱导神经元坏死性凋亡。NF-κB抑制剂SC75741的药理学抑制有效改善了低温触发的坏死性凋亡。总之，我们的结果表明NF-κB转录因子是小鼠大脑皮层低温诱导神经元坏死性凋亡的潜在标志物。此外，我们的发现揭示了低温引起的大脑皮层神经元坏死性凋亡的机制，这有利于我们理解低温引起的昏迷和死亡。