普拉梭菌通过增强抗肿瘤免疫促进自然杀伤/T细胞淋巴瘤的抗PD-L1疗效

背景：自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种高度侵袭性的淋巴瘤亚型，预后不良。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为多种癌症的有效治疗方式，但其疗效在个体间不一致，且对大多数NKTCL患者仍不理想。普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）被认为是一种具有免疫调节能力的下一代益生菌，但其影响ICB治疗结局的潜力尚未被充分探讨。方法：我们建立了NKTCL的同系荷瘤小鼠模型，并用抗PD-L1单克隆抗体（mAb）和普拉梭菌处理小鼠。进行了代谢组学分析，以量化小鼠粪便、血浆和肿瘤样本中的丁酸盐浓度。此外，我们使用流式细胞术、多重免疫组织化学和酶联免疫吸附试验来评估丁酸盐补充对接受抗PD-L1治疗的小鼠抗肿瘤免疫反应的影响。另外，利用抗生素预处理的小鼠模型进一步研究普拉梭菌对ICB治疗疗效的影响。结果：普拉梭菌与抗PD-L1单抗的组合有效抑制了肿瘤生长，主要通过其代谢物丁酸盐发挥作用。值得注意的是，普拉梭菌衍生的丁酸盐通过增强抗肿瘤免疫反应，在提高ICB治疗疗效中发挥关键作用，表现为肿瘤微环境中PD-L1表达降低和细胞毒性CD8+ T细胞水平增加。此外，先前给予抗生素显著损害了抗PD-L1单抗的疗效。然而，补充普拉梭菌减轻了抗生素的负面影响，并恢复了荷瘤小鼠中改变的肠道菌群。结论：本研究强调了普拉梭菌在增强ICB治疗方面的潜力，并为治疗NKTCL提出了一种以肠道益生菌为中心的新型治疗策略。