芦丁通过抑制cGAS-STING-NLRP3信号通路改善脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤

急性肺损伤（ALI）及其严重形式急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是严重的呼吸衰竭，死亡率高且治疗选择有限。虽然黄酮类化合物芦丁具有已证实的抗炎和抗氧化特性，但其在ALI/ARDS中的治疗机制仍不清楚。本研究探讨了芦丁对脂多糖（LPS）诱导的小鼠ALI的保护作用，并重点关注cGAS-STING通路和NLRP3炎症小体激活的机制。雄性C57BL/6小鼠分为Vehicle对照组、LPS诱导组、LPS+芦丁共处理组和芦丁单药组。通过气管内LPS刺激诱导ALI，芦丁通过灌胃给药。采用蛋白质组学分析、组织学评估、免疫组化、TUNEL染色、免疫荧光、RT-qPCR、Western blot、ELISA和氧化应激检测来评估芦丁对ARDS的影响。对LPS刺激小鼠肺组织的蛋白质组学分析发现，cGAS-STING级联和焦亡过程相关蛋白显著失调。基因本体论和KEGG通路分析强调了免疫和炎症反应在ALI中的关键作用，特别是胞质DNA感知和NOD样受体信号通路。芦丁给药显著减轻LPS诱导的肺损伤，降低氧化应激、凋亡和促炎细胞因子水平（IL-6、IL-1β、TNF-α）。机制上，芦丁表现出双重抑制：1）通过降低cGAS、STING表达以及TBK1/IRF3磷酸化来抑制cGAS-STING激活（P<0.05）；2）通过下调NLRP3-ASC-caspase1-GSDMD信号来减轻NLRP3介导的焦亡（P<0.05）。药理学STING抑制（C-176）验证了cGAS-STING-NLRP3调控层级在ALI发病中的作用。这些发现阐明了芦丁通过协同抑制cGAS-STING-NLRP3轴的新型治疗机制，使其成为ALI/ARDS干预的有前景的候选药物。