RBX1通过抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬减轻铁死亡并有助于延缓椎间盘退变

髓核（NP）细胞的丢失被认为是启动椎间盘（IVD）退变（IVDD）的主要因素之一；然而，内源性髓核来源干细胞（NPSC）治疗IVDD的内在生理机制仍知之甚少。铁稳态紊乱常见于退行性疾病，酸性微环境被认为是IVDD的关键因素。酸性微环境中铁死亡在IVDD中的分子机制尚未报道。本研究旨在探讨酸性条件能否诱导NPSCs发生铁死亡，并通过NCOA4介导的铁蛋白自噬（一种介导铁死亡的选择性自噬）探索IVDD进展的机制。同时探讨了环指蛋白1（RBX1）在NCOA4介导的铁蛋白自噬中对NPSC铁死亡和IVDD发病机制的作用。首先，临床流行病学研究发现，血清铁蛋白水平降低是IVDD的独立危险因素。然后，我们证明随着IVDD进展，人NP组织中铁死亡逐渐增加，酸性条件诱导人NPSCs出现铁死亡相关的细胞活力下降、活性氧积累和细胞外基质降解。在酸性微环境中，由于NPSCs中NCOA4介导的铁蛋白自噬增强，促进了铁死亡。机制研究表明，RBX1介导的泛素化调节NCOA4表达，抑制RBX1通过NCOA4介导的铁蛋白自噬促进人NPSCs铁死亡。我们的体内研究进一步表明，RBX1过表达通过抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬，减轻了铁死亡对IVDD进展的影响。结果表明RBX1在NCOA4介导的铁蛋白自噬和NPSC铁死亡中的调节作用，为内源性干细胞为基础的IVD自我修复和自我再生治疗IVDD提供了有价值的见解。