伴侣蛋白介导的自噬、热休克蛋白70和血清素：β-羟基丁酸在HFFD/LPS诱导的散发性阿尔茨海默病模型中的新靶点

散发性阿尔茨海默病（AD）占大多数病例，受饮食、肥胖和糖尿病等生活方式因素严重影响，因此被归类为3型糖尿病。为了模拟这种病理联系，我们通过给Wistar雄性大鼠喂食高脂饮食和饮用水中的果糖（HFFD）8周，然后单次注射脂多糖（LPS）建立了AD样模型。该组与喂食标准饮食的正常对照组和β-羟基丁酸（BHB）治疗组（125 mg/kg，口服）进行比较，BHB在LPS注射3小时后开始给药，持续1周。结果表明，BHB治疗显著改善了认知功能，如Y迷宫、Morris水迷宫和新物体识别测试所示。此外，它保留了海马细胞结构，减少了神经变性，并减轻了淀粉样斑块和磷酸化Tau沉积。在细胞层面，BHB恢复了关键的分子机制，包括增加海马溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）含量，这是伴侣蛋白介导的自噬（CMA）的主要标志，同时还有伴侣蛋白Hsp70。此外，BHB通过抑制含核苷酸结合域、富含亮氨酸家族和嘧啶结构域-3（NLRP3）炎症小体活化及其下游靶点cleaved caspase-1和IL-1β/IL-18细胞因子，减轻了神经炎症。BHB还减少了焦亡标志物caspase-11和gasdermin-N，以及小胶质细胞诱导的炎症，因为它将小胶质细胞极化转向神经保护性M2表型。最后，BHB使海马抑制性神经递质乙酰胆碱和血清素的水平正常化。这些发现支持BHB作为AD的一种有前途的多方面治疗方法，强调了CMA、Hsp70和5-HT在减缓疾病进展和改善认知功能中的作用。