鸢尾素通过AMPK/Drp1通路维持线粒体稳态减轻失血性休克大鼠心脏损伤并改善预后

目的：失血性休克（HS）是一种危急的临床状况，其中心脏功能障碍和衰竭是导致死亡的主要原因。线粒体功能障碍是HS心脏功能障碍发病机制的核心。鸢尾素已被证明可改善线粒体功能并保护免受缺血再灌注损伤（IRI），但其对HS心肌损伤的具体作用尚不清楚。本研究在HS大鼠模型中探讨鸢尾素的治疗潜力。方法：在体内研究中，通过控制放血建立大鼠HS模型，并将动物分为四组：假手术组（Sham）、HS组、HS+溶剂组（HS+Veh）和HS+鸢尾素组（HS+Irisin）。通过HS后1、3、6小时的时间取样评估生理反应。在体外研究中，将H9c2心肌细胞暴露于氧糖剥夺以建立缺氧模型。细胞分为六组：常氧组（N）、常氧+AMPK抑制剂Compound C组（N+Cc）、缺氧组（H）、缺氧+Cc组（H+Cc）、缺氧+鸢尾素组（H+Irisin）和缺氧+Cc+鸢尾素组（H+Cc+Irisin）。缺氧暴露3小时后分析细胞功能结果。结果：HS显著降低血清鸢尾素水平。给予外源性鸢尾素提高了HS大鼠的存活率，稳定了平均动脉压（MAP），降低了乳酸（LAC）水平，改善了心脏结构和功能，并减少了心肌损伤生物标志物。机制上，鸢尾素激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）和Sirtuin 1（SIRT1），抑制动力相关蛋白1（Drp1）和线粒体分裂蛋白1（Fis1）的表达，同时上调线粒体融合蛋白1（Mfn1）。这种对线粒体动力学的调节保持了心肌细胞线粒体膜电位（MMP）、ATP产生和结构完整性。缺氧的H9c2心肌细胞表现出一致的结果。为了确认AMPK/Drp1依赖性机制，给予Cc抑制鸢尾素诱导的AMPK激活。Cc消除了鸢尾素对Drp1/Fis1的抑制及其对Mfn1的上调。此外，Cc消除了鸢尾素在H9c2心肌细胞和线粒体中介导的保护作用。结论：我们的研究表明，鸢尾素改善HS大鼠的心脏功能并增强早期预后。这些心脏保护作用通过减轻心肌损伤和SIRT1/AMPK/Drp1通路依赖性恢复线粒体稳态来实现。