哺乳动物Ste20样激酶1调节AMPK以减轻非酒精性脂肪性肝病的进展

背景：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展与肝功能恶化密切相关，主要驱动因素是游离胆固醇（FC）积累诱导的脂毒性。新证据强调哺乳动物Ste20样激酶1（MST1）在调节肝内脂质稳态中的调节作用，提示其治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的潜力。本研究旨在阐明MST1调节NASH进展的病理生理机制。方法：实验设计采用两种小鼠遗传模型——野生型（WT）对照和MST1基因敲除（MST1-KO）标本，给予富含饱和脂肪、简单碳水化合物和膳食胆固醇的营养改良西方饮食（WD）以诱导NASH发病。慢病毒转导技术用于在该饮食方案下实现WT动物中MST1的靶向过表达。平行的体外研究使用HepG2肝细胞培养物，暴露于包含棕榈酸和油酸的游离脂肪酸（FFA）混合物，并结合CRISPR介导的MST1抑制和互补的功能获得操作来阐明分子机制。结果：NASH触发肝脏甾醇生物合成激活，导致病理性FC过载，同时MST1转录抑制。MST1基因消融放大肝内FC滞留并增强组织病理学炎症，而MST1重建减轻脂肪变性FC沉积并减弱炎症级联反应。机制分析揭示MST1介导AMPKα在Thr172位点的磷酸化，通过甾醇调节元件结合转录因子2（SREBP2）轴调节抑制胆固醇生成酶的表达。该磷酸化级联反应表现出对HMGCR活性的剂量依赖性抑制，解决FC诱导的肝毒性。关键的是，MST1协调AMPK/SREBP2串扰以维持甾醇稳态，敲除模型与对照相比SREBP2核转位增加67%。结论：涉及MST1介导的AMPK磷酸化的调节轴成为调节肝脏甾醇代谢的有前景的治疗模式。它在阻止NASH发病特征性炎症级联反应和细胞外基质重塑方面显示出显著潜力。机制研究证实该磷酸化级联反应有效抑制从头脂肪生成，同时增强胆固醇外流能力，从而在临床前模型中建立针对代谢功能障碍和纤维化转化的双重靶向策略。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s40001-025-02557-9获取。关键词：哺乳动物不育20样激酶1，AMP活化蛋白激酶，胆固醇合成，肝游离胆固醇，非酒精性脂肪性肝炎。