褪黑素修复镉和游离脂肪酸诱导的脂毒性下人肝细胞的脂质组

肝细胞脂毒性是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的核心病因，NAFLD是全球肝衰竭和肝移植的主要原因。持久性有毒污染物越来越被认为是NAFLD的环境风险因素，其中包括镉（Cd），这种金属与其他细胞毒物和代谢刺激物协同作用，诱导脂肪堆积和脂毒性。近期研究表明，褪黑素（MLT）在这种肝细胞脂毒性中具有修复剂的潜力。本研究通过脂质组学分析，在未分化的HepaRG细胞（一种人类前肝细胞系）中研究了MLT效应的分子线索，这些细胞暴露于Cd毒性（单独或与典型的游离脂肪酸（FFA）——饱和的棕榈酸和单不饱和的油酸（分别为OA和PA）——联合处理），以模拟脂肪肝疾病的细胞脂毒性条件。Cd暴露与FFA协同诱导细胞脂肪变性，与OA相比，PA通过导致H2O2产生增加和凋亡死亡增加，产生更高水平的脂毒性。这些效应与细胞脂质组的改变相关，这些改变近似于NAFLD肝脏的脂质组变化，不同脂质类别（包括甘油三酯（TG）、甘油二酯和甘油单酯、磷脂（PL）、鞘脂、酰基肉碱和FA）中有差异表达的脂质；比较Cd暴露与PA或OA处理的组合时，所有这些类别都观察到特征性差异。MLT显著降低了Cd和FFA单独或联合处理对脂毒性标志物的影响，也修复了细胞脂质组的大部分改变，包括TG和PL类中酯化酰基残基的链长和双键数目的改变。这些发现及其生物信息学解释提示，FA代谢中最早的酰基延长酶和去饱和酶步骤在MLT的修复效应中起作用；生物化学研究验证了这一解释，确定了SCD1活性的特定作用。这项脂质组学研究揭示了MLT在Cd和FFA诱导的肝细胞脂毒性中的细胞保护机制，强调了该分子对细胞脂质组的修复作用，这可能对脂肪肝疾病具有治疗潜力。