肝细胞和巨噬细胞中Tfap2a的缺失通过调控SREBP1/FASN/ACC通路和IL10的抗炎作用促进肝细胞癌的进展

转录因子AP-2α在控制肿瘤发展和进展中起关键作用，并抑制肝细胞癌（HCC）的增殖和迁移。然而，AP-2α在HCC发病机制中的详细功能和机制仍不清楚。在本研究中，我们探讨了AP-2α调控在肝损伤介导的HCC发展中的作用。在DEN/CCl4诱导的纤维化和HCC小鼠模型的肝脏中发现了Tfap2a表达的下调。分别生成了肝细胞（Alb-Cre）、肝星状细胞（HSC）（Lrat-Cre）和巨噬细胞（LysM-Cre）特异性Tfap2a敲除小鼠。在喂食正常饲料的Tfap2aΔHep和Tfap2aΔMΦ小鼠中，条件性敲除Tfap2a能够促进肝脏脂肪变性，但在Tfap2aΔHSC小鼠中则没有。用DEN/CCl4处理6个月的Tfap2aΔHep和Tfap2aΔMΦ小鼠与Tfap2a flox对照相比，肿瘤负担增加。Tfap2a缺失的巨噬细胞或肝细胞可以增强肝细胞中的脂滴（LD）积累。机制上，AP-2α结合SREBP1/ACC/FASN的启动子区域并抑制肝脏脂质从头合成。巨噬细胞中Tfap2a的缺失增强M1巨噬细胞的极化，iNOS表达增加但CD206表达减少，这导致促炎细胞因子增加和抗炎因子减少，尤其是肝脏保护因子IL-10。m6A修饰写入蛋白WTAP能够以阅读蛋白YTHDC1依赖的方式降低AP-2α的mRNA稳定性，而敲低WTAP或YTHDC1则增强AP-2α的表达并减少HCC细胞中的脂质积累。临床上，AP-2α表达与FASN、WTAP、YTHDC1的表达以及肝脏疾病的发展呈负相关。总之，肝细胞或巨噬细胞特异性缺失Tfap2a促进肝脏脂肪变性、纤维化和HCC的发展。这些结果表明AP-2α已被确定为纤维化和炎症相关HCC的新型治疗靶点，发挥抗脂肪生成、抗炎和抗肿瘤的多重作用。